【1期 专家笔谈】慢性放射性直肠病单中心十年系列研究荟萃-中心动态
中山大学附属第六医院(广东省胃肠肛门医院)
【1期 专家笔谈】慢性放射性直肠病单中心十年系列研究荟萃
2018-02-02作者:放射性肠病治疗中心

本文刊于:中华胃肠外科杂志, 2018,21(1) : 29-32

作者:王磊 马腾辉 汪建平


摘要

慢性放射性直肠病(CRP)是指盆腹腔恶性肿瘤接受放疗后出现的迟发的迁延反复的放射性直肠损伤,以进行性的组织纤维化为特征,其症状具有多样性及非特异性,临床诊疗迁延,易出现严重并发症,患者生活质量受到极大影响。目前国内外尚未形成规范的诊疗指南。总结中山大学附属第六医院CRP的10年诊治经验:(1)直肠放射性损伤区域除存在血管病变、间质纤维化、黏膜溃疡、水肿及炎性细胞浸润外,其黏膜下层微血管计数明显减少,该区域血管抑素表达量显著增加,进而导致了黏膜层的代偿性毛细血管扩张及间质纤维化的不断发展;(2)国际上首次将直肠超声检查用于CRP的诊断,根据直肠壁的分层增厚改变及血流信号增加,对CRP患者进行疾病活动严重程度评估,具有良好的诊断价值;(3)以轻中度直肠出血、中重度出血、重度顽固性出血分别采用以黏膜保护剂为基础的复方制剂保留灌肠、改良的甲醛局部灌注止血法及近端结肠造口术,取得了满意的治疗效果;(4)对于出现晚期并发症的CRP患者,推荐行改良Parks手术;(5)对于接受新辅助放化疗的直肠癌患者,创新性采用"近侧扩大切除术"(天河术)以减少术后吻合口并发症的发生风险。


慢性放射性直肠病(chronic radiation proctopathy,CRP)是指盆腹腔恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌和膀胱癌等)接受放疗后出现的迟发的迁延反复的放射性直肠损伤,通常出现在放疗结束3个月之后,其发生率为5%~20%[1]。常见于放疗结束后12~24月,迟发者亦可在放疗结束后数年甚至数十年出现。根据国家癌症中心的最新统计数据,我国每年新增盆腔恶性肿瘤约73万例,由此带来的CRP诊治压力也日益增加[2]。我们团队自2007年开始关注慢性放射性肠道损伤的基础与临床研究,至今收治国内各地转诊的CRP患者500余例,诊治经验逾2 000例次。现将团队近年来主要的CRP研究结果汇报如下。


一、病理生理过程及分子机制研究

闭塞性动脉内膜炎和间质纤维化是慢性放射性直肠病发生发展的主要病理特征,具有进行性及难以逆转的特点[3]。已有研究证实,放射损伤后的直肠黏膜层存在血管破坏及异常血管新生的现象,但其黏膜下层的病理改变尚不清楚。我们从本中心"放射性肠病组织库"中提取30例手术切除标本(宫颈癌放疗后晚期放射性直肠损伤),与29例正常的直肠切除标本(直肠癌手术健康切缘)进行对比发现,直肠放射性损伤区域除存在血管病变、间质纤维化、黏膜溃疡、水肿及炎性细胞浸润外,其黏膜下层微血管计数明显减少,该区域血管抑素表达量显著增加,进而导致了黏膜层的代偿性毛细血管扩张及间质纤维化的不断发展[4]。因此,促进放射性直肠损伤区域黏膜下层的血管再生修复可能是逆转CRP的重要手段。


我们团队于2014年成功建立放射性肠病小鼠模型,并对其分子机制进行研究。采用蛋白组学MALDI-TOF/TOF技术检测在放射性肠病组织标本中异常表达的86种蛋白质,再应用生物信息KOBAS分析软件评估预测其相应的生物学功能,发现在急性放射性损伤的小鼠中,FAS通路和Glycolysis糖酵解代谢信号通路明显改变[5]。这为深入理解放射性肠道损伤的分子机制及针对性治疗提供了科学依据。


二、临床诊断技术的进一步完善

慢性放射性直肠病因其症状的多样性及非特异性、辅助检查的局限性,使得临床诊断难度增加,诊疗迁延,最后常出现大出血、直肠坏死和穿孔等各种严重并发症。CRP病变严重程度的评估主要依靠临床症状(如RTOG/EORTC分级)及内镜下的评分(如VRS评分),但内镜评分具有一定的局限性,我们早期对33例CRP患者的疾病严重程度进行预后危险因素分析,发现内镜下评分与临床严重程度并不完全一致,VRS评分较低的患者仍有可能出现迁延反复的便血[6]


基于这一矛盾现象,我们自2015年开始,在CRP的诊断中首次引入经直肠超声(ERUS),经直肠超声能够有效地评估该范围内直肠肠壁各层结构的病变及血流情况。我们对52例宫颈癌放疗后出现CRP的患者采用ERUS进行直肠壁各层厚度测量及肠壁血流分级(Limberg标准),发现其特征性的表现为病变肠管壁弥漫性增厚、血流信号显著增多,部分顽固出血的患者其黏膜下层血流表现为"串珠样"或"火海样"的特殊改变,这很好地弥补了传统内镜下评分的不足[7]。ERUS用于CRP的诊断为国际上首次报道。


我们进一步前瞻性收集40例CRP患者,将其按疾病活动严重程度进行分级(CTCAE4.0),结果发现,重症患者较轻症患者的直肠壁厚度明显增加[(10.00 ± 2.00)mm比(8.71 ± 1.67)mm,P < 0.05],同时86.4%的重症患者能量多普勒图像下表现为最高的Ⅳ级血流信号及肠壁分层改变,提示肠壁厚度及血流信号改变与CRP疾病严重程度密切相关。进一步采用直肠壁的分层增厚改变及血流信号增加,对CRP患者进行疾病活动严重程度评估,具有良好的诊断价值(敏感性86.4%,特异性66.7%)[8]


三、便血症状的规律总结及治疗理念提升

便血是CRP患者就诊的首要原因,接受盆腹腔放疗后29%~51%的患者可出现不同程度的便血,其特点为迁延反复[9]。我们对本中心2008—2016年间以便血就诊的386例CRP患者进行分析发现,便血症状平均发生于放疗结束后约8.8月,最长可持续至放疗结束后55月,病程之长,对患者身心影响之大可以想象。间断少量出血、未引起贫血患者的治疗应侧重心理疏导及饮食营养管理,帮助患者克服对出血的紧张、恐惧心理,推荐"高蛋白、高营养、低纤维素饮食";中重度出血患者的治疗包括药物局部治疗、内镜下局部治疗及手术治疗等。


1.以黏膜保护剂为基础的复方制剂保留灌肠:

可较好得缓解轻中度CRP患者的出血症状、减轻炎性水肿并重建黏膜屏障,若合并其他症状可选择其他配伍药物。我们通过对59例以便血为主诉的CRP患者进行回顾分析发现,以黏膜保护剂为基础的复方制剂灌肠对轻中度出血症状的短期控制率达90%,长期有效率为69%[10]


2.甲醛局部灌注止血法:

药物保留灌肠效果欠佳的中重度顽固型出血患者,可根据内镜下病变情况选择4%甲醛局部灌注止血法。文献报道甲醛控制CRP出血的总体有效率为64%~100%,但严重并发症(如化学性结肠炎、直肠狭窄、穿孔)的发生率为5.2%[11]。我们团队自2007年开始对甲醛灌注止血法进行改良以期减少相关并发症的发生:患者均在手术室腰硬麻醉下进行操作,取折刀位,肛门及病变区域得到充分暴露,病变近端肠管用Foley尿管阻隔保护后,直视下用4%甲醛溶液凝固病变扩张的毛细血管。我们回顾分析了2007—2013年接受甲醛治疗的24例顽固性出血CRP患者资料,19例(79.2%)患者仅接受1次治疗,5例(20.8%)患者接受了2次治疗,治疗后1个月总体有效率高达79.1%,同时未见相关不良反应,但远期随访发现治疗后2年内有3例患者发生直肠阴道瘘。相关分析发现,内镜下VRS评分较高与合并溃疡是发生直肠阴道瘘的重要危险因素。综上,我们团队改良的甲醛灌注法是治疗CRP顽固性出血安全而有效的方法,1~2次的局部甲醛灼烧可以有效控制中重度的出血症状,然而对于内镜评分较高或合并溃疡的患者,我们并不推荐甲醛治疗,因其可能加重溃疡病变而导致直肠阴道瘘的发生[12]


3.近端结肠造口术:

输血依赖性的重度顽固性出血是CRP的严重并发症,患者便血量大且时间持久,存在显著贫血,需要反复进行输血治疗,严重者危及生命。我们团队自2008年开始提出以"空间换时间"的指导理念,采用近端结肠造口术来转流远端粪便,以缓解病变直肠部位因粪便摩擦及粪菌感染刺激导致的顽固性出血。我们分析了2008—2014年间收治的重度顽固性出血患者,将接受结肠造口术的患者(22例)与接受保守治疗的患者(27例)进行对比,发现在治疗后6个月,结肠造口术较非手术疗法显著改善患者的出血症状(94%比12%),同时可缓解难治性的肛门疼痛(100%比0%);此外,患者的生活质量(QLQ-C30量表)在接受结肠造口术后不但没有受到影响,反而得到全面提高[13]


四、改良Parks手术治疗慢性放射性直肠病晚期并发症

约1/3的CRP患者需要手术治疗[14]。手术的适应证包括:直肠狭窄坏死导致的直肠梗阻、顽固性肛门疼痛,直肠溃疡穿孔形成的直肠瘘、直肠阴道瘘、直肠膀胱瘘甚至多发瘘,直肠大出血及反复保守治疗无效的顽固症状也是手术适应证。手术治疗CRP的肠道损伤是一个棘手的问题,手术时机和手术方式的选择都应十分慎重,术后吻合口瘘、吻合口坏死风险大,应由经验非常丰富的结直肠外科医生操作。手术原则应以解决临床症状为首要目标,选择合理的手术方法,最大限度地降低手术病死率及并发症发生率,提高预后及远期生活质量。我们自2012年起采用改良Parks手术作为CRP肠管切除的主要术式,即不保留远端直肠肌鞘,避免直肠黏膜剥离,尽量切除放射性损伤的远端直肠,选择健康的近端结肠与肛管吻合。改良Parks手术可减少残留直肠肌袖因放射性损伤导致的术后进行性狭窄及减少术后吻合口瘘的发生。回顾性分析本中心2012—2016年因合并放射性直肠阴道瘘行手术治疗的31例CRP患者后发现,与单纯造口转流相比,选择合适的患者实施改良Parks手术可以更好地缓解肛门疼痛、感染、坏死渗液等症状,而不增加术后并发症的风险[15]。因此,我们推荐行肠切除吻合改良Parks手术治疗CRP的晚期并发症,而对于一般情况较差的患者,可通过横结肠造口术改善患者一般情况后,二期再行肠切除手术。


五、创新性术式预防直肠癌新辅助放疗后吻合口并发症的发生

我院于2010年牵头开展了一项多中心前瞻性随机对照临床试验(FOWARC研究),对比新辅助放化疗与新辅助化疗在局部进展期直肠癌中的应用[16]。我们通过对本中心321例患者的数据研究显示,术前放疗明显增加吻合口瘘和吻合口狭窄的发生率,进一步亚组分析发现,术前影像学诊断为放射性直肠病是新辅助放化疗组患者发生吻合口并发症的独立危险因素[17]。通过对142例FOWARC研究组的患者进行直肠肛门功能(LARS量表)评价后发现,长程放疗和低位肿瘤是重度直肠前切除综合征的独立危险因素[18]。我们进一步对手术吻合口进行放射性损伤的组织病理学研究发现,直肠癌新辅助放化疗后行直肠低位前切除手术的近切缘普遍存在明显的放射性损伤[19]。提示,采用存在放射性损伤的肠管进行吻合可能增加了术后吻合口并发症及肠道功能障碍的发生。根据放疗靶曲勾划的范围所示,放射区域涵盖整个盆腔,即全部乙状结肠肠管均受到射线照射,常规手术切除肿瘤近端10 cm肠管将不能保证手术吻合的近切缘无放射性损伤。因此,我们团队自2016年开始,率先开展了直肠癌新辅助放化疗后的"近侧扩大切除术"并注册临床试验开始RCT研究(NCT02649647)。初步29例结果分析显示,直肠癌新辅助放化疗后实施近侧扩大切除手术安全有效,与常规手术相比可潜在减少术后吻合口并发症的发生风险(3.4%比17.2%,P= 0.194)[20]


六、小结

以上系列研究为近年来我们团队在放射性肠道损伤领域的主要研究结果。CRP的诊治任重道远,目前尚缺乏高质量的临床研究以形成规范。随着盆腹腔恶性肿瘤放疗技术的广泛应用和肿瘤综合治疗水平的不断提高,肿瘤患者生存期得到显著延长,其排粪功能保护及远期生活质量应得到重视。临床决策应根据患者的主要矛盾选择最佳的治疗方式,把改善患者的长期生活质量作为CRP治疗的最终目标。


参考文献(略)

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